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发育迟缓、智力障碍、肌张力障碍、脑性瘫痪、孤独症谱系障碍、成骨不全等，都是儿童康复科收治的典型病症，遗传因素是这些疾病发生的重要病因之一，中华医学会、中国医师协会等机构组织专家撰写了对应疾病的专家共识或诊疗指南，基因检测用于遗传病因诊断往往是其中重要内容，现总结介绍如下。
儿童智力障碍或全面发育迟缓
智力障碍或全面发育迟缓是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病。全世界患病率约为1%，严重智力障碍的患病率约为 0.6%。在亚洲患病率最高的是中国香港地区，为1.0%~1.4%。其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，遗传性因素约占不明原因智力障碍的50%，占中重度智力障碍病因的比例超过2/3[1]。
《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》(2018)中诊断流程总结如下（图一），对于此类病因复杂、临床和遗传异质性高的疾病，高通量测序技术具备较强适用性。
展开剩余88%（1）详细的病史采集和全面的体格检查；
（2）排查各种非遗传病因的疾病；
（3）确定是否有脑部结构异常或者髓鞘发育异常；
（4）重点排查遗传因素，检测手段包括基因包、全外显子或全基因组测序等。
图一，智力障碍或全面发育迟缓病因筛查流程图
肌张力障碍
肌张力障碍是一种运动障碍，其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和（或）姿势，常重复出现，临床表现各异。组织病理、结构影像和遗传学检测是判断肌张力障碍病因的重要手段。在遗传性病因中，存在常染色体显性、隐性遗传、X连锁隐性遗传、线粒体遗传等多种遗传模式，有家族聚集性的可能[2]。
《肌张力障碍诊断中国专家共识》(2020)诊断流程归纳如下（图二）[2]
（1）明确不自主运动是否为肌张力障碍性运动；
（2）明确肌张力障碍是否为获得性；
（3）明确肌张力障碍是遗传性或特发性。
遗传学检测工具的选用，共识指出：首先考虑主要症状特征，其次考虑起病年龄和遗传方式等因素，综合考虑筛选候选基因进行检测，必要时可选择高通量测序技术扩大筛查范围（全外显子检测或全基因组检测等）。重点关注TOR1A、THAP、GNAL、SGCE、PRRT2、SLC2A1、MR‐1、KCNMA1基因。
图二，肌张力障碍诊断流程
脑性瘫痪
脑性瘫痪是一组由于发育中的胎儿或婴儿脑部非进行性损伤所引起的持续存在的运动和姿势发育障碍症候群，导致活动受限，常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼问题，是儿童期主要致残性运动障碍性疾病，全球患病率为0.15-0.4%。三分之一的患儿存在潜在遗传学病因、神经系统病性疾病或代谢病，遗传病因包括易感基因多态性、单基因病、拷贝数变异等类型[3]。
《脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识》(2019)建议无法明确病因的脑瘫患儿需积极寻找遗传学病因。其它可采取基因检测的情况包括：存在脑瘫家族史、不明原因死胎或流产史；多系统受累；特殊面容；家长有强烈遗传检测意愿；颅脑MRI无异常，缺乏明确危险因素者。基本诊断流程和检测选择策略总结如下（图三）[3]。
（1）影像学显示先天脑发育畸形者推荐脑畸形基因包的检测；
（2）共患智力障碍、小头和多发畸形时推荐选择可涵盖拷贝数变异的检测；
（3）具有家族史、无明确因素、正常或非特异性MRI改变的脑瘫患儿，推荐送检特定的单基因病检测或家系三人全外显子检测；
（4）具有强烈寻因需求的患儿可采用全基因组检测。
图三，脑性瘫痪的病因学检测流程图（注：WES，全外显子检测；WGS，全基因组检测；CMA，染色体微阵列分析；CNV，拷贝数变异。）
癫痫是脑瘫患儿常见共患病之一，其在脑瘫患儿中的发生率为35％～62％，平均为43％。《脑性瘫痪共患癫痫诊断与治疗专家共识》(2017)建议，对诊断为脑瘫共患癫痫，但缺乏脑部结构异常影像学证据的患儿，尤其是存在家族史的患儿，若出现认知、运动功能进行性倒退或当前病情不能解释的发育停滞，应尽快会诊，合理安排遗传代谢病或其它基因检测[4]。
孤独症谱系障碍
孤独症谱系障碍(ASD)简称孤独症，与自闭症同义，是一组以社交沟通障碍、兴趣或活动范围狭窄以及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍，ASD生物学基础尚未完全明确 [5]。
ASD 具有高度的临床和病因异质性，由遗传、环境、神经生物学三者共同作用引起发病。遗传因素在ASD发病因素中占主导作用，部分国家的报道其遗传度高达80%，单基因遗传因素占20%左右[6]，提示需要重视遗传病因的筛查。
《中国低龄儿童孤独症谱系障碍早期诊断专家共识》（2022）提出诊断要点总结如下[6]：
（1）社会交往、交流障碍和重复刻板行为和狭隘兴趣；
（2）核心症状一般在婴幼儿发育早期出现，但也可能直到学龄期、成年期被诊断；
（3）症状导致社会、职业或当前功能上明显损伤，如婴幼儿期不能与家人建立亲情关系、对其他小朋友不感兴趣、听不懂指令，学龄前儿童不在意他人评价、沉溺于自己喜欢的事情等；
（4）功能损伤不能用智力障碍或全面发育迟缓来解释。
鉴于ASD遗传学病因对疾病诊断、治疗、预后、再生育风险预测具有重要作用，建议根据经济条件、家长需求、儿童病情进行基因检测，由于遗传变异在ASD发病中的复杂性对检查结果需要谨慎判断，对遗传提示的临床表型需要进一步随访、研究证实和验证。
图四，孤独症谱系障碍诊断流程图
成骨不全
成骨不全症(OI)又名脆骨病, 是最常见的单基因遗传性骨病, 以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征。新生儿患病率约为1 / 15 000 ~ 20 000，常常幼年起病, 病情严重者可能在宫内或出生时即骨折，骨骼外表现可以有蓝巩膜、牙本质发育不全、 听力下降、 韧带松弛、心脏瓣膜病变等。按病情轻重可分为I至Ⅳ型[7]。
OI可由多种致病基因突变所致, 遗传模式有常染色体显性、隐性遗传，伴X遗传模式，目前已报道的致病基因至少有21种，COL1A1、COL1A2 基因突变是导致常染色体显性遗传OI的最常见的原因。
《成骨不全症临床诊疗指南》(2019)指出，基因诊断对发现OI的病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。以下情况建议进行基因检测[7]：
（1）临床表现高度疑似OI的重型患者，基因检测可了解致病原因, 明确疾病诊断和分型, 帮助判断疾病预后；
（2）先证者的一级亲属 (父母、子女和同胞)建议行基因检测, 有助于明遗传方式, 并分析 基因突变的致病性；
（3）有生育需求的OI患者, 或已育有OI患儿的夫妇拟再生育者, 建议行基因诊断, 为遗传咨询和产前基因诊断做准备。
对于检测手段的选择，指南提出以下策略[7]：
（1）针对临床表现典型的患者或呈常染色体显性遗传的OI患者, 可采用Sanger测序法直接对 COL1A1 、COL1A2 基因测序，如未检出，可增加拷贝数变异的检测和其它候选基因检测，如IFITM5、WNT1、 SERPINF1 和 FKBP10 基因；
（2）全外显子组测序和全基因组测序，通量和效率高，适合对患者的多种致病基因突变进行检测筛查，对检出变异家系成员可进行Sanger测序验证；
（3）有效的遗传咨询和产前诊断有益于OI家庭的优生优育。如夫妻一方或双方为OI患者, 建议行产前基因诊断；曾经育有OI患儿的夫妇, 建议行产前诊断与遗传咨询, 明确其家系的致病基因突变后再备孕。
小结
专家共识、诊疗指南为我们提供了清晰的诊断依据，提示儿童康复科收治的疾病，需要重视基因检测技术来辅助诊断，积极的遗传学检测有助于缩短诊断周期、明确病因、指导预后和生育指导，也有助于及早介入儿童康复管理、减轻病痛，对疾病管理具有重要意义。
参考文献
[1]中华医学会儿科学分会神经学组, 中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会. 儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2018, 56(11):5.
[2]王琳, 万新华, 陈海波. 肌张力障碍诊断中国专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2020(1):8-12.
[3]中华医学会儿科学分会康复学组. 脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(10):6.
[4]中华医学会儿科学分会康复学组, 中华医学会儿科学分会神经学组. 脑性瘫痪共患癫痫诊断与治疗专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(16):1222-1226.
[5]中华医学会儿科学分会发育行为学组, 中国医师协会儿科分会儿童保健专业委员会, 儿童孤独症诊断与防治技术和标准研究项目专家组. 孤独症谱系障碍儿童早期识别筛查和早期干预专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2017, 055(012):890-897.
[6]中华医学会儿科学分会发育行为学组, 中国医师协会儿科分会儿童保健学组. 中国低龄儿童孤独症谱系障碍早期诊断专家共识 [J] . 中华儿科杂志, 2022, 60(7) : 640-646.
[7]夏维波, 章振林, 林华,等. 成骨不全症临床诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2019.
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